Entre todas las investigaciones que en la actualidad se desarrollan sobre la COVID-19 figura las que analizan la posibilidad de que un transposón o elemento genético transponible existente en el interior del gen de la enzima convertidora de angiotensina1, ACE1 (en inglés Angiotensin Converting Enzyme 1) y que no es la enzima ACE2 de la que hasta ahora se ha hablado tanto, puede estar protegiendo a las personas que portan tal trasposón frente a los efectos del SARS-CoV- 2.
Las enzimas ACE
En la actual pandemia ya está claro el importante papel que juega una de las proteínas de entrada del virus a las células. Se trata de la proteína ACE2 presente en la superficie de las células, aunque también se encuentra libre por el torrente circulatorio. En principio esta proteína es una enzima que tiene un efecto protector de la presión sanguínea pues actúa sobre una proteína vasoconstrictora convirtiéndola en una vasodilatadora. Pero además al estar en la membrana de las células algunas de sus zonas sirven de receptor para el coronavirus que a través de ella penetra en las células. Y en función de esto último se está investigando mucho si la mayor o menor producción de ACE2 puede estar en la base de la mayor o menor susceptibilidad frente al virus y la mayor o menor infectividad del virus. Así, hay investigaciones que apuntan en el sentido de que la mayor morbilidad frente al virus de los hombres con respecto a las mujeres puede ser debido a los mayores niveles de ACE2 que presentan los varones.
Pero la proteína ACE2 forma parte de un complejo sistema-el sistema renina-angiotensina–donde intervienen diversas enzimas, y donde se originan diversos productos que actúan sobre el corazón, el riñón, el cerebro, el sistema inmunológico etc. En especial la producción de la enzima ACE2 está muy ligada a la de la enzima ACE1, así llamada porque fue la primera que se descubrió. De hecho, la ACE1 actúa en el sistema pasando un componente, la angiotensina I, que no es funcional, a angiotensina II que es un vasoconstrictor que sube la presión sanguínea, y que puede producir daños en diversos órganos como los pulmones o el corazón. La ACE2, posteriormente actúa sobre la angiotensina II pasándola a angiotensina 1-7, que es un vasodilatador que baja la presión sanguínea y evita sus efectos adversos.
Interacción entre SARS-CoV-2 y el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Se muestra la entrada inicial del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en las células, principalmente los neumocitos tipo II, después de unirse a su receptor funcional, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Después de la endocitosis del complejo viral, la enzima ACE2 de la superficie celular bajaría su función, lo que resulta en una acumulación de angiotensina II sin oposición. La activación local del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede mediar las respuestas de lesión pulmonar a las agresiones virales. Las cajas en rojo (inhibidores de la ACE y ARBs que son Angiotensin receptor blockers) son los productos farmacéuticos que se utilizan para bloquear la enzima ACE(1), los primeros, y los segundos,ARBs, para bloquear los receptores de la angiotensina II que existen en las membranas de las células.
Con este encadenamiento enzimático, el buen funcionamiento del sistema corporal depende de la producción coordinada de ambas enzimas y de un buen equilibrio ACE1/ACE2, de forma que todo lo que afecta a esta relación puede tener efectos nocivos para la salud. Para el caso del coronavirus, puesto que el virus se acompleja con la ACE2, esto puede determinar que en las personas infectadas aumente la cantidad de angiotensina II al no poderla pasar a la angiotensina 1-7, por estar “secuestrada” por el virus la enzima ACE2 que convierte la primera en la segunda-recordemos que la primera es vasoconstrictora y la segunda vasodilatadora. Y todo ello al final redundaría en hipertensión y más riesgo en la evolución de las personas infectadas por el coronavirus .
Así las cosas puede ser importante en el caso de infección por el virus no sólo la cantidad de enzima ACE2 que se produce por el organismo sino también la cantidad de enzima ACE1 1. Y aquí es donde entra en juego el transposon existente en el interior del gen Ace1.
En interesante transposón de la ACE1
Insertados en el genoma humano, como en el resto de los seres vivos, existen multitud de transposones cuyo tamaño va desde varios miles de pares de nucleótidos a unos pocos centenares. Este último es el caso del transposón que se presenta en el gen de la enzima ACE1. Se trata de un transposón de unos 300 pares de nucleótidos que se llama Alu, por tener una diana de corte para una enzima llamada precisamente Alu-porque se obtiene a partir de la bacteria Arthrobacter luteus. En el genoma humano existen millones de secuencias Alus. Muchas de estas secuencias están insertadas en sus correspondientes posiciones en todos los genomas humanos. Se dice que esas Alu están fijadas en el genoma. Pero hay algunas secuencias Alu que están presentes en tan sólo algunos genes de algunas personas. En este caso se habla de que son Alu polimórficas.
En el gen de la ACE1 concretamente existe una secuencia Alu polimórfica insertada hacia la parte final del gen según se transcribe a ARN-el gen tiene varios miles de pares de nucleótidos. Para ella hay personas que llevan esta Alu en sus dos genes Ace1: son homocigóticos I/I, I de inserción de la Alu. Otras que la llevan en uno de los genes: son heterocigotos, I/D, D de deleción. Finalmente hay otras personas en las que está ausente el transposón en los dos genes: son homogigóticos D/D.
Es la presencia de esta Alu en algunas personas, sobre todo en homocigotos, I/I, la que parece determinar un menor nivel de síntesis de esta enzima, lo que al final redundaría en que en estas personas existiría una menor cantidad del agente vasoconstrictor-la angiotensina II- .Por ello las personas con esta secuencia Alu presentarían menos problemas de hipertensión lo que a su vez puede tener un efector protector en el desarrollo de la COVID-19.
La Alu polimórfica de la ACE1 y el Coronavirus
Dos tipos de estudios son los que parecen apuntar a que la presencia de esta Alu en el gen de la ACE1 puede tener un cierto efecto protector en el desarrollo de la COVID-19.
En primer lugar los estudios en poblaciones humanas en los que se compara la frecuencia con la que se presenta en la diferentes poblaciones esta secuencia Alu y el número de infectados y muertos por el coronavirus que se dan en las mismas. Así estudios como los de Yamamoto et al. (2020) y Delanghe et al. (2020) 2 ponen de manifiesto que las poblaciones humanas con menor incidencia de la COVID-19 son las del Asía Oriental que son precisamente aquellas en las que es mayor la frecuencia del genotipo I/I de la Alu polimórfica. En cambio el genotipo I/I es menos frecuente en Centroeuropa, Europa Mediterránea y USA y en ellas son mayores los efectos-en infecciones y muertes-del coronavirus. Según esto las poblaciones asiáticas orientales podrían tener un cierto factor de protección genético frente a los efectos del virus debido a la mayor frecuencia que presentan de este transposón.
Y luego estudios en los que se hace un análisis del desarrollo de la enfermedad en personas infectadas según sean portadoras o no de esta Alu. Este es el caso del estudio llevado a cabo en España por Gómez et al. (2020) 3 en el que se analizan 204 pacientes infectados (67 graves en UCI) y 536 controles pareados por edad, donde se encuentra que las personas con el genotipo D/D para esta Alu-es decir que no la llevan en ninguno de sus genes Ace1- presentan más gravedad de la infección en comparación con los que la llevan en sus dos genes, sobre todo si son varones hipertensos.
Estos son los datos iniciales que apuntan en el sentido de que la presencia de la Alu polimórfica existente en el gen de la Ace1 puede servir de protección frente a los efectos de la SARS-CoV-2 en algunas personas. Sobre todo cuando se es homocigótico, es decir cuando está presente esta Alu en los dos genes Ace1 que portamos cada persona. Naturalmente se necesitan más estudios de casos y controles y de cohortes en poblaciones para poder confirmar esta posible protección. Pero si se confirmase habría que tenerla en cuenta a la hora del tratamiento de las personas infectadas.
BIBLIOGRAFÍA
1. Pagliaro, P. y C. Penna. 2020. ACE/ACE2 Ratio: A key also in 2019 Coronavirus Disease (Covid-19)? Frontiers in Medicine. 7: 335.
2. Delanghe, J.R. et al.2020. COVID-19 infections are also affected by human ACE1 D/I polymorphism. Clin. Chem. Lab. Med. 25; 58(7):1125-1126.
3. Gómez, J. et al. 2020. Angiotensin-converting enzymes (ACE, ACE2) gene variants and COVID-19 outcome.
Manuel Ruiz Rejón y
Universidad de Granada, Universidad Autónoma de Madrid y co-autor del libro La Herencia del Mendelismo
Fernando Ruiz Rejón,
Cardiólogo jubilado del hospital Ramón y Cajal de Madrid
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